По окончании училища Семака пригласили в «Асмарал». Однако 1-ю игру в высшей лиге провел только в 1993: дебютировал в игре против «Жемчужины». В 1-й же игре Семак забил гол. На тот момент ему было 17 лет 253 дня. Большую часть карьеры (10 лет) провёл за ЦСКА, став настоящим символом клуба, капитаном, героем кричалок.

В команду ЦСКА пригласил лично Александр Тарханов, которому Семак как игрок весьма импонировал. Сергей дебютировал за ЦСКА в игре против «Ференцвароша» на Кубок Кубков (ЦСКА игру выиграл 2:1).

Особенно яркой была игра Сергея в Лиге чемпионов 2004/2005, когда 29 сентября 2004 в домашнем матче против «ПСЖ» футболист забил гол и заработал пенальти, а 7 декабря в гостевом матче против этой же команды оформил хет-трик. В итоге французы решили приобрести своего обидчика, но за границей проявить себя Сергею не удалось, и он вскоре перешёл в футбольный клуб «Москва».

22 апреля 2007 года забил сотый гол (в ворота своей бывшей команды ЦСКА) в матчах на высшем уровне, стал членом «Клуба 100» газеты «Спорт-Экспресс» (так же входит в Клуб Григория Федотова).

В конце января 2008 года перешел в казанский «Рубин», с которым полузащитник подписал трёхлетний контракт. На сезон 2008 Семак был выбран капитаном команды. 16 марта 2008 дебютировал в составе казанцев в матче 1-го тура чемпионата России с командой «Локомотив», завершившимся победой 1:0. Свой первый мяч за «Рубин» забил в матче 3-го тура с «Зенитом», завершившемся неожиданной победой 1:3 — эта игра стала для Семака 350-й в высшей лиге чемпионата России.

23 мая 2008 года Сергей после долгого перерыва вернулся в Сборную России: на матче против Казахстана Семак был капитаном команды. Продолжил выполнять эту функцию он и на чемпионате Европы, а 14 июня в матче 2-го тура группового турнира футболист отметился голевой передачей.

21 июня 2008 года матч 1/4 финала чемпионата Европы Нидерланды — Россия (1:3) стал для Сергея Семака 50-м в национальной команде, в этом матче он также отметился голевой передачей.

4 ноября 2009 года во время домашнего матча Рубина с Барселоной в рамках группового этапа Лиги чемпионов, окончившегося нулевой ничьей, у Семака родилась дочь.

В декабре 2009 года продлил контракт с «Рубином» до 2012 года.